肝臟是體內脂質代謝的中樞，包括脂質攝取、脂肪生成、脂肪酸氧化和脂蛋白分泌。這些過程的功能障礙將導致許多代謝性疾病，如非酒精性脂肪肝（NAFLD）、肥胖、糖尿病和心血管疾病。隨著西方飲食的全球流行，營養過剩逐漸成為NAFLD的主要致病因素。肝細胞可以感知飲食造成的肝臟脂質水平的變化，在靶基因啟動子和增強子周圍募集特異性轉錄因子，進而調控下游基因轉錄和信號轉導。因此，了解這一過程中的調控機制對于探索NAFLD和相關代謝疾病的潛在治療靶點至關重要。
表觀遺傳學通過感知營養信號和重塑轉錄網絡，在代謝性疾病的發病機制中起著至關重要的作用。染色質重塑是表觀遺傳調控的關鍵機制，包括染色質組裝、核小體編輯和染色質可及性的調節，而后者主要由SWI/SNF染色質重塑復合體完成。它們依靠ATP水解產生的能量重新定位核小體，使轉錄因子更容易到達染色質上的結合位點，從而調節基因表達。SWI/SNF復合體的關鍵亞基BAF60a，b和c在介導核心復合體與轉錄因子之間的相互作用中起著至關重要的“橋梁”作用。在過去的十五年中，孟卓賢課題組長期關注SWI/SMF染色質重塑復合物在代謝穩態中的作用和機制，并揭示了BAF60a，b，c在不同代謝組織中的功能。在肝臟中，BAF60a和BAF60c已被證明是肝臟脂肪酸氧化、膽汁酸代謝和胰島素誘導的脂肪生成的有效調控因子（Cell Metab 2008, Cell Rep 2015，Mol Cell 2013）。然而，關于BAF60b在代謝調節中的作用，特別是在肝臟脂質代謝中的作用，仍知之甚少。
2024年7月24日，浙江大學基礎醫學院/附屬第二醫院孟卓賢研究員團隊在Diabetes雜志在線發表 “Identification of BAF60b as a chromatin remodeling checkpoint of diet-induced fatty liver disease” 的研究論文，揭示肝臟BAF60b是高脂飲食重塑肝臟代謝轉錄程序的關鍵因子，是治療NAFLD的潛在新靶點，并闡釋了其中的機制。
在本研究中，研究人員發現高脂飲食（HFD）短期喂養野生型C57BL/6J小鼠肝臟BAF60b蛋白的表達出現顯著上調的變化，提示肝臟BAF60b是SWI/SNF染色質重塑復合體中的脂質敏感亞基。隨著HFD喂養時間的延長，BAF60b的表達逐漸下降，體外實驗結果也證實了這樣的變化，并提出HFD中的棕櫚酸（PA）是導致BAF60b表達變化的主要脂質。進而，研究人員發現NAFLD小鼠肝臟樣本中BAF60b的表達顯著低于對照小鼠，除此之外，臨床肝臟樣本的結果也顯示BAF60b的表達和肝臟脂肪含量呈顯著的負相關關系，推測BAF60b可能在肝脂肪變性和NAFLD進展中起關鍵作用。
圖1 人肝臟BAF60b的表達和肝臟脂肪含量呈顯著的負相關關系
為此，研究人員構建了肝臟特異性BAF60b敲除（BbLKO）和過表達（BbLKI）小鼠模型，結果顯示BbLKO顯著加重了HFD誘導的脂肪肝，而BbLKI顯著減輕HFD誘導的肥胖和脂肪肝。為進一步研究BAF60b調控肝臟脂質代謝的機制，研究人員對BbLKO和BbLKI小鼠的肝組織進行了RNA-Seq測序和分析，發現BAF60b肝臟敲除和過表達均伴隨著PPARγ表達的顯著變化。通過肝臟ATAC-Seq基序分析和體內外驗證實驗，研究人員證實了BAF60b主要通過與CCAAT/增強子結合蛋白β (C/EBPβ)相互作用抑制PPARγ基因的表達，進而影響肝臟脂質積累。
圖2 機制示意圖
在正常生理條件下，BAF60b抑制肝臟C/EBPβ介導的Pparg2基因誘導和肝臟脂質積累。然而，長期飼喂HFD導致BAF60b的表達下降，從而導致C/EBPβ介導的Pparg2表達過度激活、肝臟脂質積累和NAFLD進展。
這一研究主要揭示了肝臟BAF60b是一種脂質傳感器，將營養信號與肝臟脂質穩態聯系起來，并進一步揭示了PPARγ是BAF60b介導的染色質重塑和肝臟脂質代謝轉錄重編程的重要下游效應物。因此，本研究認為染色質重塑因子BAF60b主要通過參與C/EBPβ/PPARγ軸來控制肝臟脂質感知、積累進而影響NAFLD的進展。
浙江大學基礎醫學院/附屬第二醫院孟卓賢研究員為論文最后通訊作者，孟卓賢團隊成員鐘婧、姬秀雨、趙亞麗、賈一何為論文共同第一作者。本課題得到中國科學院上海營養與健康研究所李于研究員、浙江大學醫學院附屬湖州醫院王偉洪主任醫師的大力支持。本研究受到科技部重大研發計劃、國家自然科學基金重大研究計劃、國家優秀青年自然科學基金、國家自然科學基金、浙江省自然科學基金、浙江大學基礎醫學院附屬湖州中心醫院預研基金的支持。
